癌癥在促進(jìn)腫瘤表型表觀遺傳重編程和修飾的復(fù)雜組織微環(huán)境中發(fā)展。此外，異常的微環(huán)境在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。多項(xiàng)研究證實(shí)了腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞和分子組成對(duì)癌癥發(fā)生和發(fā)展的貢獻(xiàn)。然而，物理刺激的影響仍有待完全闡明。

許多研究都集中在遺傳基因和生化因素作為惡性腫瘤的原因。然而，物理因素通常被忽略。腫瘤細(xì)胞通常局限于特定的微環(huán)境，例如細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），而微環(huán)境的變化會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的行為。因此，微環(huán)境的機(jī)械力學(xué)特性在癌癥的發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中也起著關(guān)鍵作用。

腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)育伴隨著腫瘤微環(huán)境中機(jī)械因素的變化，例如腫瘤固體應(yīng)力、基質(zhì)硬度，以及由間質(zhì)液壓力的持續(xù)增加引起的間質(zhì)液流動(dòng)增強(qiáng)。力學(xué)在癌癥進(jìn)展中的關(guān)鍵作用已在過(guò)去十年中得到證實(shí)。在重慶大學(xué)生物工程學(xué)院生物流變科學(xué)與技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、日本名古屋大學(xué)機(jī)械工程系聯(lián)合團(tuán)隊(duì)的一篇研究綜述中，為了便于理解機(jī)械力如何影響癌癥的發(fā)生和進(jìn)展，討論了機(jī)械力在通過(guò)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)癌細(xì)胞的代謝重編程和癌癥干細(xì)胞（CSCs）的干性維持中的作用。文章名為《Role of the mechanical microenvironment in cancer development and progression》。

腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境的組成成分

腫瘤微環(huán)境（TME）是 ECM 內(nèi)的腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞和非細(xì)胞成分的復(fù)雜混合物。腫瘤中不適當(dāng)?shù)?TME 破壞會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的惡性特征和癌癥進(jìn)展。

TME 中的機(jī)械力

最近的研究表明，除了來(lái)自微環(huán)境的生化信號(hào)外，物理信號(hào)可以顯著改變細(xì)胞行為，例如增殖和轉(zhuǎn)移潛能，超出了癌癥干細(xì)胞的特征。腫瘤中的物理信號(hào)主要包括 3 個(gè)方面：基質(zhì)剛度增加、固體應(yīng)力升高、間質(zhì)流體壓力升高。這些力量不是在腫瘤內(nèi)獨(dú)立運(yùn)作，而是在癌癥發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中相互作用。

ECM 重塑和硬化是實(shí)體瘤的特征，組織剛度已被用于檢測(cè)各種人類(lèi)癌癥類(lèi)型。腫瘤中的 ECM 硬化是由 ECM 蛋白和酶的過(guò)度活性導(dǎo)致基質(zhì)重組引起的，這些蛋白和酶共價(jià)交聯(lián)膠原纖維和其他ECM成分。此外，賴氨酰氧化酶在癌癥中的過(guò)度表達(dá)歸因于通過(guò)交聯(lián)膠原纖維和其他 ECM 成分來(lái)增加組織硬度。

在腫瘤發(fā)生和腫瘤細(xì)胞快速增殖的過(guò)程中，生長(zhǎng)誘導(dǎo)的固體應(yīng)力會(huì)在腫瘤內(nèi)積聚。實(shí)體瘤在壓縮應(yīng)力下生長(zhǎng)，這對(duì)應(yīng)于人類(lèi)腫瘤 35–142 mm Hg 的機(jī)械負(fù)荷。固體應(yīng)力包含在 ECM 和細(xì)胞元件中并由其傳遞，它可以通過(guò)壓迫癌細(xì)胞直接影響癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，也通過(guò)壓迫周?chē)难芎土馨凸荛g接影響癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

流體應(yīng)力包括微血管和間質(zhì)流體壓力，以及血液和淋巴流動(dòng)對(duì)血管壁施加的剪切應(yīng)力，以及間質(zhì)流動(dòng)對(duì)癌癥、基質(zhì)細(xì)胞和ECM施加的剪切應(yīng)力。已經(jīng)表明，即使是低水平的持續(xù)流體剪切應(yīng)力也會(huì)顯著和不同地影響卵巢癌不同發(fā)展階段的黏附上皮細(xì)胞。如上所述，TME 內(nèi)的間質(zhì)流體壓力可以指導(dǎo)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)并促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

響應(yīng)微環(huán)境力學(xué)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)事件

來(lái)自細(xì)胞外環(huán)境的生物力學(xué)可以在稱(chēng)為機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的過(guò)程中被轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。這個(gè)復(fù)雜的過(guò)程涉及大量的信號(hào)分子和事件。細(xì)胞表面的機(jī)械敏感分子，例如粘附連接處的整合素和鈣粘蛋白、受體酪氨酸激酶和離子通道，主要感知物理信號(hào)。

在被機(jī)械傳感器感知后，生物力學(xué)信號(hào)可以通過(guò) 2 條途徑向下游傳遞到局部粘著斑激酶（FAK）和細(xì)胞核（圖1）：生化機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)和通過(guò)細(xì)胞骨架和核纖層的物理錨定直接轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核。這 2 種機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不是獨(dú)立存在的，它們相互作用并影響癌細(xì)胞的特性，例如細(xì)胞增殖、粘附、細(xì)胞骨架重塑和遷移。

圖1 從細(xì)胞外環(huán)境到癌細(xì)胞的生物力學(xué)力傳遞示意圖。

TME 機(jī)械特性的變化通過(guò) 2 種不同的途徑傳遞給癌細(xì)胞：細(xì)胞核-細(xì)胞骨架物理連接和生化信號(hào)傳導(dǎo)。機(jī)械應(yīng)力傳遞通過(guò)涉及整合素、F-肌動(dòng)蛋白、nesprin 和 SUN 蛋白（紅框）的細(xì)胞核-細(xì)胞骨架物理連接發(fā)生。此外，由生物力學(xué)力驅(qū)動(dòng)的整合素聚集和粘著斑裝配激活了生化信號(hào)通路，如 PI3K-Akt、GDF15/Akt/CREB1、YAP/TAZ、TWIST1-G3BP2、CXCR4/CXCL12 和 MEK/ERK（綠框）。

多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路可以被機(jī)械信號(hào)激活，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活影響癌細(xì)胞的生物學(xué)行為（表1）。研究表明，來(lái)自細(xì)胞外環(huán)境的生物力學(xué)力被傳遞到細(xì)胞內(nèi)環(huán)境并轉(zhuǎn)化為生化信號(hào)，從而調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的行為。生物力學(xué)信號(hào)也可以從 ECM 傳遞到內(nèi)部細(xì)胞骨架，并通過(guò)細(xì)胞核-細(xì)胞骨架物理連接轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核（圖1）。

微環(huán)境力學(xué)影響癌癥進(jìn)展

機(jī)械力影響癌細(xì)胞行為

細(xì)胞與其 ECM 之間的物理相互作用已被證明可通過(guò)調(diào)節(jié)主要發(fā)育途徑（如 Notch、Wnt 和 Hedgehog）影響與癌癥進(jìn)展相關(guān)的許多細(xì)胞行為。壓縮應(yīng)力在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中積累并使癌細(xì)胞侵襲，此外壓縮應(yīng)力抑制腫瘤球體的增殖。通過(guò)壓縮應(yīng)力實(shí)驗(yàn)?zāi)M，腫瘤中的固體應(yīng)力也被證明可以改變癌細(xì)胞的粘附和遷移。這些結(jié)果表明，TME 中的機(jī)械力促進(jìn)了癌細(xì)胞的侵襲行為，包括增殖、遷移和球體發(fā)育。

微環(huán)境力學(xué)影響癌癥干細(xì)胞

越來(lái)越多的證據(jù)表明，CSCs 具有許多對(duì)腫瘤發(fā)生、侵襲和復(fù)發(fā)至關(guān)重要的特征。CSCs 是腫瘤細(xì)胞的一個(gè)子集，在 TME 內(nèi)也受到機(jī)械力的影響。深入研究CSCs的生物物理調(diào)控可能有助于揭示機(jī)械因素在促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用。

已發(fā)現(xiàn)機(jī)械因素在維持 CSCs 的干性中起重要作用。機(jī)械因素（如基質(zhì)力學(xué)性能）不僅誘導(dǎo)癌細(xì)胞表現(xiàn)出惡性轉(zhuǎn)化的特征，而且促進(jìn)干細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)。最近，流體動(dòng)力剪切應(yīng)力已被證明可促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞在血液循環(huán)中轉(zhuǎn)化為不同的癌癥干細(xì)胞樣細(xì)胞。之前的研究也表明，軟基質(zhì)可以增加肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞的干性。機(jī)械功能受損的腫瘤組織通常伴有缺氧增加。因此，針對(duì) CSC 生態(tài)位中的機(jī)械力可能會(huì)提供一種抑制 TME 驅(qū)動(dòng)的 CSCs 激活的新方法。

TME 中共存的生化和生物力學(xué)信號(hào)共同驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展。這些信號(hào)包括缺氧和 pH 梯度，可溶性信號(hào)和離子的梯度，ECM 的濃度、組織和剛度的改變所引起的物理力。細(xì)胞可以通過(guò)相同的細(xì)胞表面受體或信號(hào)通路調(diào)節(jié)對(duì)多種信號(hào)的定向反應(yīng)。機(jī)械力、機(jī)械響應(yīng)元件、生化信號(hào)和與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的相互作用共同調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞行為、細(xì)胞代謝和 CSC 特性的維持。然而，關(guān)于 TME 與腫瘤進(jìn)展之間聯(lián)系的許多問(wèn)題仍有待解答。了解癌細(xì)胞如何在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中整合多個(gè)定向信號(hào)對(duì)于確定新的抗癌治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)：Liu Q, Luo Q, Ju Y, Song G. Role of the mechanical microenvironment in cancer development and progression. Cancer Biol Med. 2020 May 15;17(2):282-292. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0437. PMID: 32587769; PMCID: PMC7309462.

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32587769/

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